ساعت بدن و ويروس‌ها
ورونيکا گرين‌وود . ترجمه: سيدامين مهناپور . مرجان احمدي
دست‌کم سه هزار سال است که انسان‌ها مي‌دانند بيماري مالاريا شبيه يک ساعت عمل مي‌کند؛ با تبي ويرانگر که اوج گرفته و فروکش مي‌کند و در يک جدول زماني قابل پيش‌بيني برمي‌گردد. بقراط، پزشک يوناني، مشاهده کرد که تب در فرم‌هاي ۲۴، ۴۸ و ۷۲ساعته به طول انجاميده و اگرچه همه آنها مي‌توانستند بيمار را از پاي درآورند، ولي نوع ۲۴ساعته‌اش نسبت به دو نوع ديگر کُشنده‌تر بود. در گذشته، متوليان امور پزشکي، نظريه‌هاي مخصوص به خودشان را درباره اين بازگشت تناوبي تب داشتند. ظاهرا روميان باستان اعتقاد داشتند شياطين هوا، آب و زمين هر تب را کنترل مي‌کنند و اينکه آنها در نبردي چرخه‌اي با شيطان سرما هستند. حتي تا قرن نوزدهم ميلادي، پزشکان تلاش کردند چرخه تب مالاريا را به وسيله دماي جو توضيح دهند. بعد از اينکه دانشمندان دريافتند انواع مختلفي از تک‌ياخته‌هاي مالاريا در پس تب‌ها هستند، مسئله بيشتر روشن شد. مشخص شد تب‌ها در اوج فاز تکثير غيرجنسي مالاريا، هنگامي که سلول‌هاي خوني ميزبان تبديل به کيسه‌هايي پُر از انگل مي‌شوند، سر مي‌رسند. بااينحال، در سال ۲۰۱۸، سارا ريس، انگل‌شناس تکاملي از دانشگاه اِدينبورگ و همکارش، جزئيات جديد و
خيره‌کننده‌اي گزارش کردند که در گزارش‌هاي پيشين وجود نداشت. به نظر مي‌رسيد که زمان‌بندي اين فاز از چرخه زندگي انگل مالاريا با ريتم شبانه‌روزي ميزبان در ارتباط است. ريس مي‌گويد: «آنچه ما فهميده‌ايم، اين است که اين چرخه‌ها به‌گونه‌اي سازماندهي شده‌اند که به انگل، اجازه کسب غذا را از ميزبان بدهند. ما فکر مي‌کنيم که انگل‌ها خودشان را سامان مي‌دهند». ريس و ديگر دانشمندان در حال کشف ايده‌اي هستند که امواجي زير‌و‌رو‌کننده در زيست‌شناسي ايجاد مي‌کند. اگر بدن روي يک ساعت شبانه‌روزي تنظيم شده است، حمله به بدن، چه از سوي انگل، ويروس يا باکتري باشد، اين تهاجم به وسيله يک ساعت در بدن ميزبان يا مهاجم اداره مي‌شود. پذيرفتن اين مسئله ممکن است به فهمي دوباره در اساس زيست‌شناسي عفونت و ايمني، به‌عنوان يک ديناميک حساس به زمان که با ساعت روزانه تفاوت دارد، منجر شود. يک مثال بارز از ريتم‌هاي روزانه‌اي که اُرگانيسم‌ها دارند، چرخه خواب است. در سطح مولکولي، روزانه هيچ‌يک از زمان‌ها مانند ديگري نيست؛ نه براي آنزيم‌هاي کبدي (که غلظت‌شان مرتب کم و زياد مي‌شود)، نه براي تقسيم سلول‌هاي پوست (که سرعت تکثير آنها متفاوت است) و نه براي هر
زيرسيستم زيستي ديگر. در پستانداران، يک پيام از منطقه حساس به نور در مغز، تريليون‌ها ساعت کوچک را تنظيم مي‌کند. تقريبا در هر سلول از بدن يک ساعت در چرخه ۲۴ساعته تيک‌تاک مي‌کند. ساعت‌ها از پروتئين‌هايي تشکيل شده‌اند که به‌عنوان تايمر براي تجلي هزاران ژن عمل مي‌کنند. اخيرا در يک تخمين مشخص شد که ممکن است در پستانداران، بيش از ۸۰ درصد ژن‌ها با پروتئين کدگذاري‌شده، به مقدار زياد در زمان‌هاي معيني در روز و به ميزان کم در ديگر اوقات به صورت چرخه‌اي تجلي يابند. برخي از اين ژن‌ها مربوط به سيستم ايمني هستند. برای مثال، يک جفت پروتئين درگير در ساعت به نام‌هاي REV-ERBα و REV-ERBβ به‌طور جدي تجلي ژنهاي کليدي در عملکرد ماکروفاژها (ياخته‌هاي درشت بيگانه‌خوار)، يعني سلول‌هاي تهاجمي بدن را کنترل مي‌کنند. مجموعه ديگري از پروتئين‌هاي ساعتي، به نام CRYها، ژنهاي درگير در التهاب را تنظيم مي‌کنند. آنها يک خط دفاع اوليه در برابر عفونت هستند. CRY1ها که به‌فور در طول روز مي‌چرخند، فعال‌سازي فاکتورهاي التهابي تحت کنترل را نگهداري مي‌کنند. فقدان آنها، تعادل يک سيستم مولکولي را که به توليد اين مواد کمک مي‌کند، بر‌هم مي‌زند. به نظر
مي‌رسد که ساخت سلول‌هاي سفيد خون يا لوکوسيت‌ها نيز به وسيله ساعت تنظيم مي‌شود. تعداد اين سلول‌ها در طول روز در گردش خون تغيير مي‌کند. مطالعات نشان داده‌اند تعداد آنها در ابتداي دوره استراحت يک اُرگانيسم مثلا در انسان‌ها در ابتداي شب و در صبح در موش شب‌زي و همستر بسيار زياد است. ظاهرا سلول‌هاي سفيد به هر سويي از محدوده‌هاي بدن در فواصل زماني مناسب به حرکت درمي‌آيند. کريستوف شِيرمن از دانشگاه جِنُوا که ديناميک سلول‌هاي سفيد خون را مطالعه مي‌کند، مي‌گويد: «شما در بدن‌تان سلول‌هاي سفيدي داريد که به اعضاي خاصي مي‌روند؛ برای مثال، به‌طور چرخه‌اي به گره‌هاي لنفاوي». سلول‌هاي سفيد هميشه در همه جاي بدن نيستند؛ به نظر مي‌رسد که آنها با دريافت اشاره‌اي در زمان‌هاي خاصي راهي مي‌شوند. شايد سيستم ايمني مطابق با يک ساعت کار مي‌کند؛ زيرا يک جاندار هنگامي که در جهان خارج است، احتمالا بيشتر با چالش روبه‌رو مي‌شود تا زماني که خواب است. همچنين ممکن است که نگهداري سيستم ايمني روي هشدار بالا در همه زمان‌ها سير نزولي يافته، به‌طوري‌که بدن با استراحت‌دادن منظم به سيستم دفاعي‌اش از درگيري دوري كند.
زمان مناسب براي يک عفونت
بنابراين ممکن است با افزايش و کاهش فعال‌سازي سيستم ايمني، به‌وسيله محدود‌کردن منابع قابل بهره‌برداري ميزبان، يا به‌واسطه فاکتورهاي بي‌شمار ديگري که ساعت را کنترل مي‌کنند، مهاجمان زمين‌گير شوند. ريچارد اِجار از کالج سلطنتي لندن که اثر زمان روزانه را بر روي عفونت ويروسي مطالعه مي‌کند، مي‌گويد: «محيط سلولي در سراسر طول ۲۴ ساعت، به‌طور چشمگيري تغيير مي‌کند... عوامل بيماري‌زا با محيط سلولي‌اي روبه‌رو مي‌شوند که کم‌و‌بيش هادي تکثير و انتشار ويروسي هستند». جهت بررسي اين فرضيه، اِجار و همکارانش، موش‌ها را در زمان‌هاي متفاوتي در معرض ويروس تبخال قرار دادند. آنها دريافتند که اوج بار ويروسي يا به بيان ديگر ميزان تکثير ويروس‌ها در موش‌هايي که در آغاز دوره استراحتشان آلوده شده بودند، 10 برابر بيشتر از موش‌هايي بود که در ابتداي دوره فعالیتشان عفوني شده بودند. بااينحال، هنگامي که آنها آزمايش را با موش مهندسي‌شده‌اي که فاقد BMAL1 (يکي از پروتئين‌هاي ساعت هسته) بود تکرار کردند، اثر حفاظتي دوره فعاليت جانور از بين رفته بود. در سلول‌هاي فاقد يک ساعت، هر دو حالت آلودگي براي ويروس به يک اندازه مطلوب بود. کنجکاوي درباره اينکه
اين اختلاف ناشي از وجود چرخه در سيستم ايمني بود يا به‌وسيله ديگر نمودهاي ساعت در يک جاندار کامل، تيم اِجار را بر آن داشت تا سلول‌هاي عفوني موش را در يک ظرف، ايزوله کنند. اين سلول‌ها نيز الگوي مشابهي نشان دادند. براي رشد ويروس‌ها، يک زمان از روز بهتر از زمان‌هاي ديگر بود، که اين مسئله بر اين نکته اشاره دارد که حالت تکرار چرخه‌اي سلول ميزبان تا حدي داراي اهميت است. به علاوه دريافتند که ويروس به‌وسيله تجلي BMAL1 ميزبان دچار اختلال شد. حدود ۶ ساعت پس از عفونت، صرف‌نظر از زمان آلودگي، ويروس به افزايش سطح BAML1 سلول‌هاي ميزبان دامن زد. مشخص کردن اينکه چرا اين مسئله روي مي‌دهد دشوار است اما به‌طور بالقوه، اختلال در ساعت سلول‌هاي ميزبان ممکن است به نفع ويروس باشد. آيا ويروس‌ها براي دستکاري در ساعت شبانه‌روزي ميزبان تکامل يافته‌اند؟ اين امر مطمئنا يک چشم‌انداز وسوسه‌انگيز خواهد بود. اِجار مي‌گويد: «اگر شما ساعت را نشانه رويد، مي‌توانيد تعداد زيادي از سيستم‌هاي درون‌سلولي را دگرگون کنيد. مي‌توانيد فعاليت‌هاي ترجمه، رونوشت و سوختوساز را تغيير دهيد. شما مي‌توانيد سلول را به‌طور بسيار مؤثري برنامه‌ريزي مجدد كنيد».
راهبردهاي مختلف مبتني بر ساعت
بسياري از پژوهشگران به‌طور تصادفي به مطالعه ساعت بدن سوق داده شده‌اند. گاهي اوقات پس از به‌دست‌آوردن نتايج غيرمعقول و نااميدکننده از يک آزمايش، ممکن است دريافته باشند اينکه در چه ساعتي از روز يک فرايند را شروع کرده بودند، داراي اهميت است. اين مثالي است که جان مک کيتينگ از بخش علوم پزشکي دانشگاه آکسفورد در اين مورد آورده است: او و همکارش تنوع عجيب‌و‌غريب در آزمايش باليني بيماران هپاتيت C را مورد توجه قرار دادند. هنگامي که بيماران پيوند کبدي دريافت مي‌کردند، ويروس هميشه عضو جديد را دوباره آلوده مي‌کرد. اما سرعت اين آلودگي متغير بود. سرانجام يک ارتباط الهام‌بخش پديدار شد. او مي‌گويد: «به نظر مي‌رسيد زمان پيوند با آنچه روي مي‌داد، در ارتباط بود». در واقع، مک کيتينگ و همکارش در مقاله اخير تصديق کردند که ورود ويروس هپاتيت C به درون سلول‌ها در زمان‌هاي معيني از روز راحت‌تر است. آنها دريافتند که در خلال فرايند عفونت، ويروس از پروتئين‌هاي روي سلول‌هاي کبد استفاده مي‌کند که فقط در زمان‌هاي خاصي نمايان مي‌شوند. هنگامي که پژوهشگرانِ ژنتيک توانايي سلول‌ها در ساختن BMAL1 و بالا بردن REV-ERBα را از بين بردند، آنها نيز
سطح پروتئين‌هاي سطح کبد را پايين آورده و سلول‌ها را از عفونت محافظت كردند. سپس هنگامي که پژوهشگران سلول‌هاي از کار افتاده را در معرض تب و ويروس زيکا قرار دادند، فقدان BMAL1 نيز به‌شدت مانع توانايي تکثير اين ويروس‌ها شد. اين مسئله بر اين نکته دلالت مي‌کند که BMAL1 ممکن است روزي يک هدف درماني براي عدم ورود انواع خاصي از ويروس‌ها باشد. به‌هر‌حال، بسته به ويروسِ درگير، دست‌کاری مشابه در ساعت ممکن است اثرات متفاوتي داشته باشد. فقدان BMAL1 براي تبخال مطلوب از کار درآمد اما براي ويروس‌هاي تحقيق مک کيتينگ خوب نبود. چنين تنوعي ممکن است يک قاعده به‌جاي استثنا باشد. هر ويروس، باکتري يا انگل زيست‌شناسي روش خاص خودش را براي رسيدن به اهدافش دارد. اگر آنها راهبردهاي فراگيري دارند، اين مسئله احتمالا با تاريخ تکاملي يا راهبردهاي مشترکشان براي ربودن يک ميزبان در ارتباط است.
يک اطلس گذرا از ويروس‌ها
وقتي صحبت از انگل‌هايي که ريس و همکارش مطالعه کردند، به ميان مي‌آيد، راهبردها براي يک حمله موفق، مستلزم زمان‌بندي پاتوژني (عامل بيماري‌زا) است که ناگزير از رفتار روزانه ميزبان است. در مالاريا، فاز اول عفونت نشان داد که انگل درون سلول‌هاي خوني ميزبان به‌راحتي قرار گرفت. اين تجمع مواد خام جهت بازتوليد مورد نياز است. اما قبل از اينکه بتواند تکثير شده و اجازه دهد که فرزندانش جهت آلوده‌کردن سلول‌هاي جديد ظاهر شوند، انگل مالاريا نياز به تغذيه دارد. اين است که ريتم‌هاي شبانه‌روزي وارد عمل مي‌شوند. در آزمايش‌ها، وقتي موش‌ها در طول شب به‌طور معمول فعال و در حال تغذيه بودند، انگل‌ها نيز در طول شب بي‌وقفه به‌طرز جديدي ساخته شدند. اما در عوض اگر ريس و همکارش موش‌ها را در طول روز تغذيه مي‌کردند، انگل چرخه خودش را در وسط روز کامل مي‌کرد. ريس مي‌گويد: «انگل‌ها از طريق چرخه، گسترش خود را سازماندهي مي‌کنند»؛ به‌طوري‌که وقتي بيشتر گرسنه هستند، مصادف شود با هنگامي که بيشترين غذا از طريق غذا‌خوردن، وارد جريان خون ميزبان مي‌شود. اگر چرخه انگل تغيير کند و اين چرخه در زمان بهينه، کمتر ظاهر شود، انگل به‌خوبي تکثير نمی‌شود يا
سرايت نمي‌کند. اين امر نشان مي‌دهد که زمان‌بندي رايج، يک مزيت حياتي به همراه دارد. ريس و همکارش با تعجب مي‌پرسند که آيا اين پديده از مالاريا و در‌واقع از پديده بيماري فراتر مي‌رود. وقتي که يک انگل، چه زنبور باشد يا کرم يا هر سواري‌بگير ديگري، درون يک ميزبان افزايش مي‌يابد، تمام تلاش خود را براي اينکه بتواند يک حاشيه امن به دست آورد، انجام خواهد داد، از‌جمله از طريق دستکاري رفتار ميزبان. زمان‌بندي چرخه زندگي‌اش به‌طور مؤثري جهت استفاده از ميزبان، با بهره‌گيري از لحظات ضعيف در چرخه سيستم ايمني و شايد حتي تغيير ساعت شبانه‌روزي ميزبان، مي‌توانند راهبردهايي در کتاب بازي هر انگلي باشد. اين مسائل نشان خواهد داد که آگاهي از ترفندهاي مهاجمان مي‌تواند ضد آنها عمل کند يا نه. پيش از اين مطالعات کمي پيشنهاد مي‌کردند که واکسن‌زدن در زمان مناسبي از روز يک پاسخ ايمني نيرومند را ايجاد مي‌کند. شايد دانشمندان در‌نهايت بتوانند درکي مناسب از ساعت شبانه‌روزي به‌منظور بهينه‌سازي استفاده از داروها به دست آورند. مطمئنا برخي از واکسن‌ها به آميخته‌شدن با مکمل به‌منظور محافظ تمام عيار شدن يا راهنماي دفعات مصرف براي بهترين اثربخشي
نيازي ندارند. اِجار چشم‌انداز بزرگي از يک اطلس گذرا به‌صورت ارجاع به فهرست، مطابق با زمان آنچه ويروس‌ها انجام مي‌دهند، ارائه مي‌دهد. در اين نقشه، ويروس‌هايي که به‌صورت چرخه‌اي از يک پروتئينِ تجلي‌يافته جهت ورود به درون سلول استفاده مي‌کنند، در يک فهرست خواهند بود. آنهايي که در شب کارشان رونق مي‌گيرد و صبح‌ها تنبل هستند و آنهايي که از رهگذر سوختوساز ميزبان جهت شروع رشد جهشي خود ارتزاق مي‌کنند، مشخص مي‌شوند. ممکن است روزي به يک عامل بيماري‌زاي جديد نگريست و از تحليل ويژگي‌هايش، چگونگي پاسخ او در اوقات مختلف روز را دريافت. اجار خاطرنشان مي‌کند: «اين امر زمان زيادي طول نمي‌کشد».
QuantaMagazine, 30May.2019
دست‌کم سه هزار سال است که انسان‌ها مي‌دانند بيماري مالاريا شبيه يک ساعت عمل مي‌کند؛ با تبي ويرانگر که اوج گرفته و فروکش مي‌کند و در يک جدول زماني قابل پيش‌بيني برمي‌گردد. بقراط، پزشک يوناني، مشاهده کرد که تب در فرم‌هاي ۲۴، ۴۸ و ۷۲ساعته به طول انجاميده و اگرچه همه آنها مي‌توانستند بيمار را از پاي درآورند، ولي نوع ۲۴ساعته‌اش نسبت به دو نوع ديگر کُشنده‌تر بود. در گذشته، متوليان امور پزشکي، نظريه‌هاي مخصوص به خودشان را درباره اين بازگشت تناوبي تب داشتند. ظاهرا روميان باستان اعتقاد داشتند شياطين هوا، آب و زمين هر تب را کنترل مي‌کنند و اينکه آنها در نبردي چرخه‌اي با شيطان سرما هستند. حتي تا قرن نوزدهم ميلادي، پزشکان تلاش کردند چرخه تب مالاريا را به وسيله دماي جو توضيح دهند. بعد از اينکه دانشمندان دريافتند انواع مختلفي از تک‌ياخته‌هاي مالاريا در پس تب‌ها هستند، مسئله بيشتر روشن شد. مشخص شد تب‌ها در اوج فاز تکثير غيرجنسي مالاريا، هنگامي که سلول‌هاي خوني ميزبان تبديل به کيسه‌هايي پُر از انگل مي‌شوند، سر مي‌رسند. بااينحال، در سال ۲۰۱۸، سارا ريس، انگل‌شناس تکاملي از دانشگاه اِدينبورگ و همکارش، جزئيات جديد و
خيره‌کننده‌اي گزارش کردند که در گزارش‌هاي پيشين وجود نداشت. به نظر مي‌رسيد که زمان‌بندي اين فاز از چرخه زندگي انگل مالاريا با ريتم شبانه‌روزي ميزبان در ارتباط است. ريس مي‌گويد: «آنچه ما فهميده‌ايم، اين است که اين چرخه‌ها به‌گونه‌اي سازماندهي شده‌اند که به انگل، اجازه کسب غذا را از ميزبان بدهند. ما فکر مي‌کنيم که انگل‌ها خودشان را سامان مي‌دهند». ريس و ديگر دانشمندان در حال کشف ايده‌اي هستند که امواجي زير‌و‌رو‌کننده در زيست‌شناسي ايجاد مي‌کند. اگر بدن روي يک ساعت شبانه‌روزي تنظيم شده است، حمله به بدن، چه از سوي انگل، ويروس يا باکتري باشد، اين تهاجم به وسيله يک ساعت در بدن ميزبان يا مهاجم اداره مي‌شود. پذيرفتن اين مسئله ممکن است به فهمي دوباره در اساس زيست‌شناسي عفونت و ايمني، به‌عنوان يک ديناميک حساس به زمان که با ساعت روزانه تفاوت دارد، منجر شود. يک مثال بارز از ريتم‌هاي روزانه‌اي که اُرگانيسم‌ها دارند، چرخه خواب است. در سطح مولکولي، روزانه هيچ‌يک از زمان‌ها مانند ديگري نيست؛ نه براي آنزيم‌هاي کبدي (که غلظت‌شان مرتب کم و زياد مي‌شود)، نه براي تقسيم سلول‌هاي پوست (که سرعت تکثير آنها متفاوت است) و نه براي هر
زيرسيستم زيستي ديگر. در پستانداران، يک پيام از منطقه حساس به نور در مغز، تريليون‌ها ساعت کوچک را تنظيم مي‌کند. تقريبا در هر سلول از بدن يک ساعت در چرخه ۲۴ساعته تيک‌تاک مي‌کند. ساعت‌ها از پروتئين‌هايي تشکيل شده‌اند که به‌عنوان تايمر براي تجلي هزاران ژن عمل مي‌کنند. اخيرا در يک تخمين مشخص شد که ممکن است در پستانداران، بيش از ۸۰ درصد ژن‌ها با پروتئين کدگذاري‌شده، به مقدار زياد در زمان‌هاي معيني در روز و به ميزان کم در ديگر اوقات به صورت چرخه‌اي تجلي يابند. برخي از اين ژن‌ها مربوط به سيستم ايمني هستند. برای مثال، يک جفت پروتئين درگير در ساعت به نام‌هاي REV-ERBα و REV-ERBβ به‌طور جدي تجلي ژنهاي کليدي در عملکرد ماکروفاژها (ياخته‌هاي درشت بيگانه‌خوار)، يعني سلول‌هاي تهاجمي بدن را کنترل مي‌کنند. مجموعه ديگري از پروتئين‌هاي ساعتي، به نام CRYها، ژنهاي درگير در التهاب را تنظيم مي‌کنند. آنها يک خط دفاع اوليه در برابر عفونت هستند. CRY1ها که به‌فور در طول روز مي‌چرخند، فعال‌سازي فاکتورهاي التهابي تحت کنترل را نگهداري مي‌کنند. فقدان آنها، تعادل يک سيستم مولکولي را که به توليد اين مواد کمک مي‌کند، بر‌هم مي‌زند. به نظر
مي‌رسد که ساخت سلول‌هاي سفيد خون يا لوکوسيت‌ها نيز به وسيله ساعت تنظيم مي‌شود. تعداد اين سلول‌ها در طول روز در گردش خون تغيير مي‌کند. مطالعات نشان داده‌اند تعداد آنها در ابتداي دوره استراحت يک اُرگانيسم مثلا در انسان‌ها در ابتداي شب و در صبح در موش شب‌زي و همستر بسيار زياد است. ظاهرا سلول‌هاي سفيد به هر سويي از محدوده‌هاي بدن در فواصل زماني مناسب به حرکت درمي‌آيند. کريستوف شِيرمن از دانشگاه جِنُوا که ديناميک سلول‌هاي سفيد خون را مطالعه مي‌کند، مي‌گويد: «شما در بدن‌تان سلول‌هاي سفيدي داريد که به اعضاي خاصي مي‌روند؛ برای مثال، به‌طور چرخه‌اي به گره‌هاي لنفاوي». سلول‌هاي سفيد هميشه در همه جاي بدن نيستند؛ به نظر مي‌رسد که آنها با دريافت اشاره‌اي در زمان‌هاي خاصي راهي مي‌شوند. شايد سيستم ايمني مطابق با يک ساعت کار مي‌کند؛ زيرا يک جاندار هنگامي که در جهان خارج است، احتمالا بيشتر با چالش روبه‌رو مي‌شود تا زماني که خواب است. همچنين ممکن است که نگهداري سيستم ايمني روي هشدار بالا در همه زمان‌ها سير نزولي يافته، به‌طوري‌که بدن با استراحت‌دادن منظم به سيستم دفاعي‌اش از درگيري دوري كند.
زمان مناسب براي يک عفونت
بنابراين ممکن است با افزايش و کاهش فعال‌سازي سيستم ايمني، به‌وسيله محدود‌کردن منابع قابل بهره‌برداري ميزبان، يا به‌واسطه فاکتورهاي بي‌شمار ديگري که ساعت را کنترل مي‌کنند، مهاجمان زمين‌گير شوند. ريچارد اِجار از کالج سلطنتي لندن که اثر زمان روزانه را بر روي عفونت ويروسي مطالعه مي‌کند، مي‌گويد: «محيط سلولي در سراسر طول ۲۴ ساعت، به‌طور چشمگيري تغيير مي‌کند... عوامل بيماري‌زا با محيط سلولي‌اي روبه‌رو مي‌شوند که کم‌و‌بيش هادي تکثير و انتشار ويروسي هستند». جهت بررسي اين فرضيه، اِجار و همکارانش، موش‌ها را در زمان‌هاي متفاوتي در معرض ويروس تبخال قرار دادند. آنها دريافتند که اوج بار ويروسي يا به بيان ديگر ميزان تکثير ويروس‌ها در موش‌هايي که در آغاز دوره استراحتشان آلوده شده بودند، 10 برابر بيشتر از موش‌هايي بود که در ابتداي دوره فعالیتشان عفوني شده بودند. بااينحال، هنگامي که آنها آزمايش را با موش مهندسي‌شده‌اي که فاقد BMAL1 (يکي از پروتئين‌هاي ساعت هسته) بود تکرار کردند، اثر حفاظتي دوره فعاليت جانور از بين رفته بود. در سلول‌هاي فاقد يک ساعت، هر دو حالت آلودگي براي ويروس به يک اندازه مطلوب بود. کنجکاوي درباره اينکه
اين اختلاف ناشي از وجود چرخه در سيستم ايمني بود يا به‌وسيله ديگر نمودهاي ساعت در يک جاندار کامل، تيم اِجار را بر آن داشت تا سلول‌هاي عفوني موش را در يک ظرف، ايزوله کنند. اين سلول‌ها نيز الگوي مشابهي نشان دادند. براي رشد ويروس‌ها، يک زمان از روز بهتر از زمان‌هاي ديگر بود، که اين مسئله بر اين نکته اشاره دارد که حالت تکرار چرخه‌اي سلول ميزبان تا حدي داراي اهميت است. به علاوه دريافتند که ويروس به‌وسيله تجلي BMAL1 ميزبان دچار اختلال شد. حدود ۶ ساعت پس از عفونت، صرف‌نظر از زمان آلودگي، ويروس به افزايش سطح BAML1 سلول‌هاي ميزبان دامن زد. مشخص کردن اينکه چرا اين مسئله روي مي‌دهد دشوار است اما به‌طور بالقوه، اختلال در ساعت سلول‌هاي ميزبان ممکن است به نفع ويروس باشد. آيا ويروس‌ها براي دستکاري در ساعت شبانه‌روزي ميزبان تکامل يافته‌اند؟ اين امر مطمئنا يک چشم‌انداز وسوسه‌انگيز خواهد بود. اِجار مي‌گويد: «اگر شما ساعت را نشانه رويد، مي‌توانيد تعداد زيادي از سيستم‌هاي درون‌سلولي را دگرگون کنيد. مي‌توانيد فعاليت‌هاي ترجمه، رونوشت و سوختوساز را تغيير دهيد. شما مي‌توانيد سلول را به‌طور بسيار مؤثري برنامه‌ريزي مجدد كنيد».
راهبردهاي مختلف مبتني بر ساعت
بسياري از پژوهشگران به‌طور تصادفي به مطالعه ساعت بدن سوق داده شده‌اند. گاهي اوقات پس از به‌دست‌آوردن نتايج غيرمعقول و نااميدکننده از يک آزمايش، ممکن است دريافته باشند اينکه در چه ساعتي از روز يک فرايند را شروع کرده بودند، داراي اهميت است. اين مثالي است که جان مک کيتينگ از بخش علوم پزشکي دانشگاه آکسفورد در اين مورد آورده است: او و همکارش تنوع عجيب‌و‌غريب در آزمايش باليني بيماران هپاتيت C را مورد توجه قرار دادند. هنگامي که بيماران پيوند کبدي دريافت مي‌کردند، ويروس هميشه عضو جديد را دوباره آلوده مي‌کرد. اما سرعت اين آلودگي متغير بود. سرانجام يک ارتباط الهام‌بخش پديدار شد. او مي‌گويد: «به نظر مي‌رسيد زمان پيوند با آنچه روي مي‌داد، در ارتباط بود». در واقع، مک کيتينگ و همکارش در مقاله اخير تصديق کردند که ورود ويروس هپاتيت C به درون سلول‌ها در زمان‌هاي معيني از روز راحت‌تر است. آنها دريافتند که در خلال فرايند عفونت، ويروس از پروتئين‌هاي روي سلول‌هاي کبد استفاده مي‌کند که فقط در زمان‌هاي خاصي نمايان مي‌شوند. هنگامي که پژوهشگرانِ ژنتيک توانايي سلول‌ها در ساختن BMAL1 و بالا بردن REV-ERBα را از بين بردند، آنها نيز
سطح پروتئين‌هاي سطح کبد را پايين آورده و سلول‌ها را از عفونت محافظت كردند. سپس هنگامي که پژوهشگران سلول‌هاي از کار افتاده را در معرض تب و ويروس زيکا قرار دادند، فقدان BMAL1 نيز به‌شدت مانع توانايي تکثير اين ويروس‌ها شد. اين مسئله بر اين نکته دلالت مي‌کند که BMAL1 ممکن است روزي يک هدف درماني براي عدم ورود انواع خاصي از ويروس‌ها باشد. به‌هر‌حال، بسته به ويروسِ درگير، دست‌کاری مشابه در ساعت ممکن است اثرات متفاوتي داشته باشد. فقدان BMAL1 براي تبخال مطلوب از کار درآمد اما براي ويروس‌هاي تحقيق مک کيتينگ خوب نبود. چنين تنوعي ممکن است يک قاعده به‌جاي استثنا باشد. هر ويروس، باکتري يا انگل زيست‌شناسي روش خاص خودش را براي رسيدن به اهدافش دارد. اگر آنها راهبردهاي فراگيري دارند، اين مسئله احتمالا با تاريخ تکاملي يا راهبردهاي مشترکشان براي ربودن يک ميزبان در ارتباط است.
يک اطلس گذرا از ويروس‌ها
وقتي صحبت از انگل‌هايي که ريس و همکارش مطالعه کردند، به ميان مي‌آيد، راهبردها براي يک حمله موفق، مستلزم زمان‌بندي پاتوژني (عامل بيماري‌زا) است که ناگزير از رفتار روزانه ميزبان است. در مالاريا، فاز اول عفونت نشان داد که انگل درون سلول‌هاي خوني ميزبان به‌راحتي قرار گرفت. اين تجمع مواد خام جهت بازتوليد مورد نياز است. اما قبل از اينکه بتواند تکثير شده و اجازه دهد که فرزندانش جهت آلوده‌کردن سلول‌هاي جديد ظاهر شوند، انگل مالاريا نياز به تغذيه دارد. اين است که ريتم‌هاي شبانه‌روزي وارد عمل مي‌شوند. در آزمايش‌ها، وقتي موش‌ها در طول شب به‌طور معمول فعال و در حال تغذيه بودند، انگل‌ها نيز در طول شب بي‌وقفه به‌طرز جديدي ساخته شدند. اما در عوض اگر ريس و همکارش موش‌ها را در طول روز تغذيه مي‌کردند، انگل چرخه خودش را در وسط روز کامل مي‌کرد. ريس مي‌گويد: «انگل‌ها از طريق چرخه، گسترش خود را سازماندهي مي‌کنند»؛ به‌طوري‌که وقتي بيشتر گرسنه هستند، مصادف شود با هنگامي که بيشترين غذا از طريق غذا‌خوردن، وارد جريان خون ميزبان مي‌شود. اگر چرخه انگل تغيير کند و اين چرخه در زمان بهينه، کمتر ظاهر شود، انگل به‌خوبي تکثير نمی‌شود يا
سرايت نمي‌کند. اين امر نشان مي‌دهد که زمان‌بندي رايج، يک مزيت حياتي به همراه دارد. ريس و همکارش با تعجب مي‌پرسند که آيا اين پديده از مالاريا و در‌واقع از پديده بيماري فراتر مي‌رود. وقتي که يک انگل، چه زنبور باشد يا کرم يا هر سواري‌بگير ديگري، درون يک ميزبان افزايش مي‌يابد، تمام تلاش خود را براي اينکه بتواند يک حاشيه امن به دست آورد، انجام خواهد داد، از‌جمله از طريق دستکاري رفتار ميزبان. زمان‌بندي چرخه زندگي‌اش به‌طور مؤثري جهت استفاده از ميزبان، با بهره‌گيري از لحظات ضعيف در چرخه سيستم ايمني و شايد حتي تغيير ساعت شبانه‌روزي ميزبان، مي‌توانند راهبردهايي در کتاب بازي هر انگلي باشد. اين مسائل نشان خواهد داد که آگاهي از ترفندهاي مهاجمان مي‌تواند ضد آنها عمل کند يا نه. پيش از اين مطالعات کمي پيشنهاد مي‌کردند که واکسن‌زدن در زمان مناسبي از روز يک پاسخ ايمني نيرومند را ايجاد مي‌کند. شايد دانشمندان در‌نهايت بتوانند درکي مناسب از ساعت شبانه‌روزي به‌منظور بهينه‌سازي استفاده از داروها به دست آورند. مطمئنا برخي از واکسن‌ها به آميخته‌شدن با مکمل به‌منظور محافظ تمام عيار شدن يا راهنماي دفعات مصرف براي بهترين اثربخشي
نيازي ندارند. اِجار چشم‌انداز بزرگي از يک اطلس گذرا به‌صورت ارجاع به فهرست، مطابق با زمان آنچه ويروس‌ها انجام مي‌دهند، ارائه مي‌دهد. در اين نقشه، ويروس‌هايي که به‌صورت چرخه‌اي از يک پروتئينِ تجلي‌يافته جهت ورود به درون سلول استفاده مي‌کنند، در يک فهرست خواهند بود. آنهايي که در شب کارشان رونق مي‌گيرد و صبح‌ها تنبل هستند و آنهايي که از رهگذر سوختوساز ميزبان جهت شروع رشد جهشي خود ارتزاق مي‌کنند، مشخص مي‌شوند. ممکن است روزي به يک عامل بيماري‌زاي جديد نگريست و از تحليل ويژگي‌هايش، چگونگي پاسخ او در اوقات مختلف روز را دريافت. اجار خاطرنشان مي‌کند: «اين امر زمان زيادي طول نمي‌کشد».
QuantaMagazine, 30May.2019