منظومه گوارشی پرستاره

پوریا ناظمی: ‌درون شما دنیایی عظیم وجود دارد. کاملا جدی می‌گویم. این اصلا یکی از آن شعارهای رایج نویسنده‌های انگیزشی نیست که به شما تلقین کنند شما چقدر خوبید. نه! واقعا درون شما دنیایی بزرگ … یا حداقل کلان‌شهری عظیم وجود دارد که تریلیون‌ها موجود زنده در آن زندگی می‌کنند، به دنیا می‌آیند، تولیدمثل می‌کنند و می‌میرند و گاهی باهم به نزاع و جدال برمی‌آیند. اوه... و نکته مهم‌تر اینکه شما ممکن است قربانی نبرد ساکنان ابرشهر درون‌تان شوید. مدت‌زمان مدیدی است که می‌دانیم موجودات زنده مختلفی درون بدن ما زندگی می‌کنند، اما شاید تنها در یک دهه اخیر است که تنوع و جمعیت این موجودات و همین‌طور نقش مهمی که در بدن ما ایفا می‌کنند، خود را برای دانشمندان آشکار کرده و آنها را دچار شگفت‌زدگی کم‌نظیری کرده است. زیستگاه اصلی این موجودات در دستگاه جهاز هاضمه ما‌ست از معده گرفته تا کبد و روده‌ها. دنیای بزرگ و پرجمعیتی که به نام «زیستگاه میکروب‌ها» (Gut Microbiom) یا گاه فلورای میکروبی دستگاه گوارش هم نامیده می‌شود. اصلی‌ترین ساکنان این دنیا را باکتری‌ها، آرکی‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها تشکیل می‌دهند و گاه‌گاهی سروکله برخی از موجودات دیگر ازجمله برخی حشرات هم در این کلان‌شهر پیدا می‌شود. جمعیت این شهروندان یا شاید به عبارت بهتر «جهازهاضمه‌مندان» یا «گوارش‌مندان» به‌طور دقیق مشخص نیست، اما حدس‌های اخیر تخمین می‌زنند که تعداد آنها در بدن هر یک از ما از مجموع سلول‌های ما بیشتر است‌ و تعداد سلول‌های بدن به‌طور متوسط حدود ۳۰ تا ۴۰ تریلیون مورد تخمین زده‌ شده است. بنابراین دنیای درون شما باید در همین حدود یا بیشتر گوارش‌مند داشته باشد.

‌ شهر نه! همان عالم

خب برگردیم عقب... من حرفم را پس می‌گیرم. این شهر نیست و همان دنیایی است که اول گفتم. چرا؟ چون راه شیری ما به‌طور متوسط حدود ۲۰۰ میلیارد ستاره دارد. تعداد ساکنان زنده جهاز هاضمه من و شما حدود 400 برابر تعداد ستاره‌های کهکشان راه شیری است. برای سال‌های طولانی ما از نقشی که این دنیای میکروبی درون بدن ما به‌خصوص در زمینه هضم غذا بازی می‌کند خبر داشتیم. می‌دانستیم که این موجودات که به‌طور طبیعی به زندگی مسالمت‌آمیزی درون بدن ما رسیده‌اند به ما کمک می‌کنند که غذایی که می‌خوریم را تجزیه کنیم و بدن آن را جذب خود کند و گاه‌گاهی هم وقتی ترکیب آنها به هم می‌خورد، ممکن است دچار برخی از بیماری‌های گوارشی شویم یا اگر جایی از بدن ما طغیان کنند، ممکن است دچار عفونت شده و حتی تا پای مرگ پیش برویم. همین موضوع حتی باعث ایجاد بازاری عظیم برای محصولات به‌ قول‌ معروف پروبایوتیک شده است که به شما قول می‌دهد ‌تعادل موجودات درون دستگاه گوارش را تنظیم کند. البته که هنوز داده کافی برای صحت‌سنجی این ادعا وجود ندارد، اما چه زمانی نبودن اطلاعات کافی توانسته جلوی بازار تجاری و پول درآوردن را بگیرد؟ بااین‌وجود و واقعا تا همین اواخر از تنوع نقشی که این موجودات بازی می‌کنند بی‌خبر بودیم و احتمالا مواردی که دراین‌باره در طول چند دهه آینده خواهیم آموخت بار دیگر نفس‌مان را بند می‌آورد.

‌‌ پرانتزهایی بین داستان

قبل از اینکه به سراغ داستان اصلی برویم یک‌ بار دیگر به جمعیت این موجودات زنده بدن فکر کنید. فقط تنوع گونه‌های میکروبی که ساکن محله (یا منظومه؟) روده بزرگ این دنیا هستند، از هر تنوع میکروبی دیگر شناخته‌شده روی زمین بیشتر است. به عبارتی ما هنوز هیچ زیست‌بوم میکروبی روی زمین پیدا نکرده‌ایم که تنوع میکروب‌های درون آن از روده بزرگ ما بیشتر باشد. بسیار خوب قول می‌دهم این آخرین پرانتز قبل از اصل داستان باشد؛ دفعه بعد که کسی را دیدید که دچار مصیبتی مثل نژادپرستی است یا کسان دیگری را به خاطر جنسیت یا ملیت یا مذهب یا رنگ پوست‌شان حقیرتر می‌داند، به یاد بیاورید که درون خود او چه موجودات بیگانه و متفاوتی در کنار هم زندگی نسبتا مسالمت‌آمیز دارند و اگر نبودند خود ایشان هم وجود نمی‌داشتند.

‌ از اعصاب و روان تا مقابله با سرطان: ریشه‌هایی در جهازهاضمه

اما وقتی می‌گوییم آنچه در سال‌های اخیر کشف کرده‌ایم به شکل بنیادی شگفت‌انگیز است دقیقا از چه صحبت می‌کنیم؟ مسئله فقط تعداد و تنوع این موجودات نیست. مسئله نقشی است که در بدن ما بازی می‌کنند. حالا با اطمینان بیشتری می‌توانیم از نقش شبکه مغز‌-جهازهاضمه صحبت کنیم. بسیاری از رویدادهایی که ما پیش‌تر به‌طور خاص عوارض مربوط به مغز می‌دانستیم مانند اضمحلال تدریجی سیستم عصبی، نسیان و آلزایمر معلوم شده که شاید ریشه و منشأ در گوارش ما داشته باشند. امروز با قطعیت بیشتری می‌توانیم بگوییم که برخی از موارد بیماری‌های اعصاب و روان مانند اضطراب، افسردگی، چاقی بیش‌ از اندازه یا اوبیسیتی و حتی میزان پاسخ‌گو‌بودن بدن به عملکرد یک داروی مشخص ضد سرطان یا وقوع آسم در کودکان ناشی از اختلال عملکرد برخی از ساکنان دستگاه گوارش شما‌ست (یعنی احتمال دارد -تأکید می‌کنم احتمال- که دوره‌ای که من دچار اختلال اضطراب شده بودم و تفسیر این بود که فشار عصبی منجر به بحران معده و خونریزی آن شده بود، درواقع روایت معکوسی از داستان بوده و بحران دستگاه گوارشم بوده که منجر بروز عارضه اختلال اضطراب و حملات آن شده باشد‌). حتی نشانه‌هایی وجود دارد که اثرات ناشی از بیماری کووید طولانی ممکن است ناشی از اثری باشد که این ویروس بر محیط‌ زیست ساکنان دنیای دستگاه گوارش شما گذاشته باشد.

‌ خطرات حذف فله‌ای

حتما شما هم بارها و بارها از قول دانشمندان و افرادی مثل من که سعی می‌کنند حرف آنها را به گوش دیگران برسانند با این اخطار مواجه شده‌اید که یکی از خطرهایی که ما -انسان‌ها- را تهدید می‌کند ظهور یک ابرباکتری است. منظور عمده این افراد این است که ما این‌قدر در مصرف مواد ضد‌باکتری و ضدعفونی مانند آنتی‌بیوتیک‌ها یا مثلا مواردی مانند پنی‌سیلین در مواردی که حتی ربطی به آنها ندارد (مثل سرماخوردگی ویروسی) زیاده‌روی کرده‌ایم که ممکن است نوعی از باکتری یا جانور دیگری ظهور کند که در برابر این داروها مقاوم باشد و ما نتوانیم در برابر آن با داروهایی که داریم از خود دفاع کنیم و در نتیجه یکباره همه ما را با خطر روبه‌رو کند. این حرف و اخطار درستی است اما به نظر می‌رسد تنها یک بخش از ماجرا را بیان می‌کند. بخش و روی دوم این تهدید که کمتر به آن توجه شده این است که ما با استفاده نادرست از این آنتی‌بیوتیک‌ها به‌طور فله‌ای بخش بزرگی از ساکنان جهان دنیای گرانش درونمان را نابود می‌کنیم. نتیجه آن همان اتفاقی است که وقتی وارد یک زیست‌بوم مشخص می‌شوید و یک‌ گونه را در آن حذف می‌کنید -یا گونه مهاجمی را به آن معرفی می‌کنید- دیگر داستان شما تنها مربوط به یک‌گونه تازه نیست. زیست‌بوم به هم مرتبط است و درهم‌تنیده است. یک بخش آن را دست‌کاری کنید تا سوی دیگر جهان همه‌چیز به هم بریزد. ما نمی‌توانیم روی یک جنگل سم بریزیم و انتظار داشته باشیم بعد از آن همه‌چیز غیر از یک نوع علف هرز خاص صحیح و سالم سر جای خود باقی بمانند. این اتفاق با وسعت بیشتری درون جهاز هاضمه ما رخ می‌دهد. ما به‌طور طبیعی با مسائلی مانند تغذیه نادرست یا زیاده‌روی در برخی از موارد که طبیعی است و چاره‌ای –فعلا- برای آن نیست در حال دست‌کاری این دنیای عظیم و درهم‌تنیده و چند تریلیون ساکن آن هستیم حال تصور کنید که انبوهی از ساکنان آن را یکباره نابود کنیم. در این هنگام شاید «اوبی وان کنوبی» دنیای جهاز هاضمه ما هم روی زانو بیفتد و بگوید که چطور لرزشی بزرگ را در تعادل نیرو احساس کرده است؛ گویی میلیون‌ها و میلیاردها عضو جامعه یکباره فریاد برآورده و ناگهان خاموش شدند. با این تفاوت که این بار مرگ این جمعیت بر کل جهان اثر خواهد گذاشت.

‌ حملات هدفمند

بیایید با این فرض شروع کنیم: مگر نه اینکه ما می‌دانیم که حداقل درباره تعدادی از بیماری‌ها -مثل آسم کودک- کدام باکتری باعث آزادشدن کدام ترکیب شیمیایی درون این دنیای عظیم می‌شود؟ یا کدام باکتری در این دنیا باعث می‌شود که واکنش شما به فلان درمان سرطان ضعیف‌تر شود؟ (جواب این دو سؤال مثبت است) یا کدام رفتار باکتری‌ها باعث بروز چاقی مفرط یا افسردگی یا هانتینگتون یا آلزایمر می‌شود؟ (فعلا دقیق نمی‌دانیم اما در حال نزدیک‌شدن به پاسخ هستیم.) خوب مگر نه اینکه طی این چند سال بارها و بارها ناظران دنیای علم به ما گفته‌اند که ما فناوری اصلاح ژنتیکی داریم که می‌تواند با دقت بالا یک رفتار مشخص در انواع مختلف موجودات از جمله باکتری‌ها و ویروس‌ها را تغییر دهد؟ مگر اصلا جنیفر دودنا و ایمانوئل شرپنتیر جایزه نوبل سال ۲۰۲۰ را بابت کشف روش اصلاح ژنتیکی فوق دقیق و ارزان و کارآمد CRISPR-Cas 9 نگرفتند؟ پس چرا ما نمی‌توانیم از این ابزار برای اصلاح ژنتیکی آن باکتری درون دستگاه گوارش استفاده کنیم و ژنوم آن را به‌گونه‌ای تغییر دهیم که مانع از تولید آن ترکیب ویژه شود؟ این‌طوری بدون اینکه لازم باشد دست به قتل‌ عام عمومی این موجودات بزنیم به‌طور مشخص یکی را هدف می‌گیریم و با یک تغییر کوچک آن اثری را که برای ما پیامد ناخوشایند دارد، اصلاح می‌کنیم؟ احتمالا اگر اعدادی که بالا گفتم مدنظرتان باشد، به این فکر می‌کنید که چقدر این حرف غیرمنطقی است. ما هزاران هزار، هزار گونه جانور مختلف داریم که در کل تعدادشان چند برابر ستاره‌های کهکشان ماست و بعد این آدم پیشنهاد می‌کند که ما بتوانیم نه‌تنها یک‌ گونه از این چند میلیون را شناسایی کنیم که ابزار تغییر ژن را به آن برسانیم و تازه درون آن میکروب یک یا چند حرف ژنش را تغییر دهیم. و احتمالا با خود خواهید گفت که اگر جنیفر دو دنا چنین حرفی را بشنود چه واکنشی نشان خواهد داد؟

‌ ماجراجویی تازه جنیفر دودنا در جهاز هاضمه

واقعیت این است که این دقیقا کاری است که جنیفر دودنا و همکارانش در دانشگاه کالیفرنیا در سن‌فرانسیسکو آغاز کرده‌اند. او و همکارانش (به‌خصوص سو لینچ) در مرحله آزمایشگاهی در مرحله اول توانسته‌اند مولکولی را پیدا کنند که در جهاز هاضمه کودکان دچار آسم وجود دارد و همین‌طور توانسته‌اند متوجه شوند که کدام‌یک از ساکنان این عالم درون، عامل ایجاد آن هستند و از آن جالب‌تر اینکه فهمیده‌اند کدام ژن مسئول تولید آن ماده شیمیایی است و توانسته‌اند ماشین اصلاح و ویرایش ژنی کریسپر را برای تغییر برخی از ژن‌های آن طراحی کنند. اقدامی که هنوز در گام‌های ابتدایی است اما افق‌های خیره‌کننده‌ای را پیش‌روی ما باز کرده است. تا چند سال پیش در میان تندروانه‌ترین پیش‌بینی‌های مربوط به کاربردهای کریسپر-کَس نشانه‌ای از اینکه از این روش برای ویرایش ژن‌های یک نوع خاص باکتری در جهاز هاضمه استفاده شود دیده نمی‌شد. اما اگر این روند با موفقیت پیش برود به این معنی است که فضای حرفه‌ای تازه‌ای در درمان ایجاد خواهد شد که در آن ما به‌دنبال اثر ویژه هر یک از این ساکنان جهان گوارش‌مان خواهیم بود و سپس با شناسایی و رسم نقشه ژنتیک آنها و شناخت ژنی که باعث می‌شود تا هرکدام از آنها رفتاری را در بدن ما ایجاد کنند، ماشین ویرایش ژنی ویژه اصلاح موردنظر را می‌سازیم و روانه بدن می‌کنیم. چطور؟ هنوز تا آن مرحله که چطور باید مولکول ویرایشگر را وارد سلول موردنظر کنیم فاصله ‌داریم. تصور خوش‌بینانه این است که به‌جایی برسیم که در صورت کارآمدی و موفقیت این روش و طی‌کردن هزارتوی تأیید علمی، به شکل نوعی قطره خوراکی آن را وارد بدن کنیم. البته راه نزدیک‌تری هم وجود دارد که می‌تواند سریع‌تر و سالم‌تر (حداقل برای مولکول ویرایشگر) آن را به دستگاه گوارش برساند و آن‌هم این است که به‌جای دهان از حفره انتهایی بدن استفاده کنیم. همین الان هم ما از این مسیر در روشی به نام «پیوند مدفوع» استفاده می‌کنیم که در آن برای احیای و تقویت ترکیب میکروبی درون دستگاه گوارش، مدفوع فرد سالمی را برای درمان برخی از بیماری‌ها مانند Clostridium difficile infection استفاده می‌کنند.

‌ چند پرسش مهم

اما آیا این روش ممکن است با ریسک‌هایی همراه باشد؟ آیا احتمال دارد که با توجه به بافتار درهم‌تنیده این زیست‌بوم، تغییر ژنتیکی در یکی از این موارد باعث تغییر کل این زیست‌بوم شویم؟ جنیفر دودنا معتقد است که این احتمال وجود دارد و برای همین هم این تحقیق در شرایط آزمایشگاهی پیش می‌رود تا پیش از اجراکردن آن تا حد ممکن جوانب مختلف این مسئله بررسی شود. البته او همین‌طور یادآوری می‌کند که ما همین الان به‌طور فله‌ای با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها مشغول دست‌کاری شدید و به‌هم‌زدن نظم این فضا هستیم و احتمالا ریسک دست‌کاری هدفمند و محدود خیلی کمتر از رفتار امروز ماست. این سؤال هم مطرح است که اصلا چرا ما باید سراغ این روش برویم به‌جای آن بهتر نیست که تغذیه خودمان را اصلاح کنیم؟ اینکه سعی کنیم تغذیه درستی داشته باشیم همیشه و در همه موارد فکر خوبی است اما واقعیت این است که همه ما و همیشه این فرصت را نداریم و در دنیای واقعی امکان عملی‌شدن این موضوع وجود ندارد. از طرف دیگر ما شاید هنوز استاندارد طلایی تغذیه درست را نداریم و این تغذیه درست برای هر کسی احتمالا متفاوت خواهد بود و برخی از این موارد شاید بسته به عوامل ژنتیکی قابل اصلاح با تغذیه نباشند؛ مانند اضمحلال سیستم عصبی، آلزایمر و هانتینگتون، پارکینسون و امثال آن.

‌ گاوها را از یاد نبریم

قدیمی‌ها می‌گفتند دنیا دار مکافات است و هر کاری بکنید یک روز باید تقاصش را پس بدهید. ما سال‌های طولانی -حداقل در بخشی از زبان‌ها- به گاوها توهین کرده‌ایم. آنها که لبنیات و گوشت و پوست‌شان را در اختیار ما می‌گذاشتند و کاری جز نشخوارکردن نداشتند به دلیلی نامشان را معادل توهین گرفتیم و حالا شاهد انتقام آنها هستیم. زمین ما در حال گرم‌شدن است و بخش قابل‌توجهی از آن را گاوها تولید می‌کنند. درواقع عددی بین ۱۵ تا ۲۰ درصد تولید گازهای گلخانه‌ای ناشی از دفع گاز و ترکیبات متان توسط دام‌هاست (به حدی که ماهواره‌ها از فضا می‌توانند تراکم متان ناشی از فعالیت معده دام را از مدار ببینند). نخستین واکنش به این مسئله از سوی طرفداران محیط‌ زیست این است که انسان باید گوشت را از برنامه غذایی خود حذف کند یا به سراغ گوشت با زیرساخت گیاهی برود (که البته آن‌هم خیلی از نظر تولید گاز گلخانه‌ای تمیز نیست) اما نگاه واقع‌گرایانه این است که هرچقدر هم هواداران گیاه‌خواری تبلیغ کنند، هم به دلایل احتمالا تکاملی و هم سبک زندگی امکان اینکه کل جمعیت جهان از گوشت روی برگردانند، وجود ندارد. مسیر گوشت‌های جایگزین مسیر خوبی است که هنوز رسیدن تا نقطه‌ای که بتواند ارزش غذایی، طعم، هزینه و اثر زیستی مثبت را کنار هم قرار دهد فاصله دارد. اما راه دیگر این است که به سراغ گاوهای مهربان برویم. برخی از آزمایش‌ها نشان داده که با تغییر در رژیم غذایی آنها و مثلا جایگزین‌کردن علف روزانه آنها با نوعی علف دریایی تولید متان معده آنها حدود ۸۰ درصد کاهش پیدا می‌کند اما چنان منابع وسیعی از این گیاه نداریم که آن را تبدیل به رژیم رایج همه گاوداری‌ها کنیم. برای همین جنیفر دودنا امیدوار است در واقع با توسعه این روش اصلاح ژنتیکی برخی از گوارش‌مندان ساکن دستگاه جهاز هاضمه گاوها (که ساکنان آن ‌هم چندین تریلیون هستند) روند تولید گازهای گلخانه‌ای درون بدن آنها را بدون آنکه به سایر ویژگی گاوها آسیب بزند، دستکاری کند. طبیعتا این هم هنوز در ابتدای راه است و به‌تنهایی نمی‌تواند جواب‌گوی حل معضل گرمایش شود اما در صورت موفقیت می‌تواند یکی از قدم‌های مهم برای کمک به حل مشکل باشد.

نقل قول‌های جنیفر دودنا از مصاحبه او با مجله وایرد شماره دسامبر ۲۰۲۳ و ژانویه ۲۰۲۴ نقل شده است.